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無塵車間設(shè)計(jì)與確認(rèn)
無塵室凈化無塵室凈化工程方案
..制藥無塵室凈化無塵室凈化工程項(xiàng)目設(shè)計(jì)的基本步驟
.. 制藥無塵室凈化無塵室凈化工程的設(shè)計(jì)是復(fù)雜的思維反映過程；
.. 項(xiàng)目設(shè)計(jì)需要涉及制藥工藝、設(shè)備、公用無塵室凈化無塵室凈化工程、環(huán)境 控制、人員管理等各種技術(shù)手段；
.. 項(xiàng)目設(shè)計(jì)還要求設(shè)計(jì)者擁有廣泛的技術(shù)知識和各種現(xiàn)
代的設(shè)計(jì)手段，例如驗(yàn)證技術(shù)和風(fēng)險(xiǎn)分析技能等。
.. 制藥無塵室凈化工程項(xiàng)目設(shè)計(jì)遵循的步驟如下圖：
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無塵室凈化工程方案
..藥品生產(chǎn)無塵車間
.. 總圖布置
.. GMP參考：
.. 廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于清潔、操作和維護(hù)。廠房所處的環(huán)境應(yīng)能最大限度降低物料或藥品遭受污染的風(fēng)險(xiǎn)。
.. 企業(yè)應(yīng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)對藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流走向應(yīng)合理。
.. 危險(xiǎn)品庫設(shè)在偏僻處;
.. 無塵車間應(yīng)處于廠區(qū)內(nèi)環(huán)境最好地段，人物流分開﹑順暢；廠房應(yīng)有防止動(dòng)物和昆蟲進(jìn)入設(shè)施;
.. 廠區(qū)綠化宜種植喬木、草地,不宜種植灌木;
.. 功能上聯(lián)系密切的建筑，必要時(shí)可安排密封走廊連接
以減少人員在工作聯(lián)系中由室外帶入塵埃，連廊對北方冬季生產(chǎn)也有好處；
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無塵室凈化工程 方案
..藥品生產(chǎn)無塵車間(續(xù))
.. 總圖布置實(shí)例
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無塵室凈化工程
方案
..藥品生產(chǎn)無塵車間(續(xù))
.. 生產(chǎn)廠房應(yīng)按工藝流程及相應(yīng)潔凈級別要求合理布局
.. 高致敏性藥品或生物制品，必須采用專用和獨(dú)立的廠
房
.. 生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類、性激素類避孕藥品必須使用
專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其
它藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；
.. 生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類（如抗腫瘤類藥品）、
高活性化學(xué)藥品應(yīng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化
系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并
經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)
方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；
.. 動(dòng)物臟器、組織洗滌或處理，必須與其制劑生產(chǎn)嚴(yán)格
分開；
.. 含不同核素的放射性藥品，生產(chǎn)區(qū)必須嚴(yán)格分開。
.. GMP對藥品生產(chǎn)廠房的要求
..工藝平面布置
..工藝平面布置(續(xù))
生產(chǎn)區(qū)-輔助區(qū)-中間庫-工藝平面設(shè)置原則
-防止交叉污染、防止人為差錯(cuò)
..設(shè)計(jì)原則-(各生產(chǎn)崗位)-GMP 符合性-(清洗、工具存放、工衣洗滌)
(集中、分散、暫存、)
GMP參考：為降低污染和交叉污染，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流包裝區(qū)人物流通道(內(nèi)、外包裝) 程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用；
(防止人、物混雜，交叉污染)
倉貯區(qū)方案稱量區(qū)質(zhì)檢區(qū)方案
(待驗(yàn)、取樣、合格、不合格)..生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)有足夠的空間，以有序地存放
(備料、稱量、暫存)設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避
(QC)免不同藥品或物料的混淆，避免交叉污染，避免
無塵室凈化工程服務(wù)區(qū)
(空調(diào)、冷凍、空壓、水系統(tǒng)等)
生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯(cuò)；
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..工藝平面布置(續(xù))
..密封性原則 .
GMP參考：
無塵室凈化工程
.
1、制劑的原輔料稱量通常應(yīng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行；產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)保持相對負(fù)壓，應(yīng)采取專門的措施防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔；
2、無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)，如采用機(jī)械連續(xù)傳輸物料時(shí)，應(yīng)采用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測壓差。物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)（室）進(jìn)行；
..無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染；
..減少關(guān)鍵區(qū)（產(chǎn)塵區(qū)）風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)生；
..對不同問題使用不同的特殊處理來控制和密閉關(guān)鍵區(qū)；
..對關(guān)鍵區(qū)建立獨(dú)立隔離的操作。
..工藝平面布置(續(xù)) 10
.
工藝布局要防止人流、物流之間的混雜和交叉污染，并符合下列基本要求：
..分離不同的區(qū)域 無塵室凈化工程
GMP參考：
..潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10Pa，相同潔凈度級別不同功能的操作間之間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?，以防止污染和交叉污染?nbsp;
..應(yīng)按所需環(huán)境的特點(diǎn)確定無菌藥品潔凈生產(chǎn)區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)方案的動(dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，以盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)；
..明顯區(qū)分不同級別和不同區(qū)域中潔凈級別
..針對不區(qū)域之間的活動(dòng)建立清晰的人流物流步驟。
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..工藝平面布置(續(xù))
.
工藝布局要防止人流、物流之間的混雜和交叉污染，并符合下列基本要求：
無塵室凈化工程
.
人員和物料進(jìn)出生產(chǎn)區(qū)域的出入口應(yīng)分別設(shè)置，極易造成污染的物料（如部分原輔料、生產(chǎn)中廢棄物等）宜設(shè)置專用出入口，無塵車間內(nèi)的物料傳遞路線盡量要短。 .
人員和物料進(jìn)入潔凈室（區(qū)），應(yīng)有各自的凈化用室和設(shè)施。
無塵室的構(gòu)造主要包括哪些部份-無塵室行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)
無塵室內(nèi)場景
無塵室內(nèi)場景
無塵室塵埃粒子的比較
無塵室塵埃粒子的比較
1、無塵室潔凈度
無塵室的潔凈度用潔凈等級來表示，分別為10級、100級、1000級、10,000級、100,000級。數(shù)值越小則凈化度越高，例如：100級高于 1000級、1000級高于10000級等。在不同級的無塵室中，1立方英尺體積中所含的粉塵數(shù)不同（指粒度> 0.3um的粉塵)。 以萬級無塵室為例，其空氣的潔凈度比100級無塵室低100倍。潔凈級別高的無塵室內(nèi)空氣壓力也高。一旦打開不同級別間無塵室的門，空氣會從潔凈度高的室流向潔凈度低的室，這樣高潔凈度的室不會被污染。盡管如此，還是應(yīng)避免經(jīng)常打開不同級別無塵室間的門。
2、無塵室的構(gòu)造方式
3、氣流方法
A)垂直氣流型( Class 1～100 )
B)水平氣流型 ( Class 100 )
C)亂流型 ( Class 1,000～100,000 )
D)混流型( Class 1,000～100,000 )
4、風(fēng)機(jī)過濾器系統(tǒng)
FFU
FFU為低噪音、高效率的最佳除塵系統(tǒng)，能夠方便的為無塵室提供高質(zhì)量的過濾空氣。
風(fēng)機(jī)過濾單元系統(tǒng)
安裝在無塵室天花板龍骨架上的直流FFU系統(tǒng)
FFU系統(tǒng)
5、無塵室的必要性
為了避免生產(chǎn)過程中出現(xiàn)污染和腐蝕，空氣當(dāng)中的細(xì)小微粒和微生物數(shù)量必須減到最小，于是，無塵室技術(shù)現(xiàn)在成為了許多工業(yè)的基本要求。無塵室設(shè)備用于微電子工業(yè)、半導(dǎo)體、精密機(jī)械、制藥業(yè)、塑料制品和食品加工業(yè)等各個(gè)領(lǐng)域。
6、風(fēng)淋室過濾單元
風(fēng)淋室是針對進(jìn)入潔凈室前，用潔凈空氣以噴淋形式強(qiáng)行將作業(yè)服表面附著的塵埃及由作業(yè)服破損引起的塵埃等除去，防止塵埃粒子侵入潔凈室的裝置?？諝饨?jīng)過初效過濾器，由外轉(zhuǎn)子風(fēng)機(jī)壓入靜壓箱，再經(jīng)過高效過濾器過濾后從出風(fēng)面吹出高速潔凈氣流，潔凈氣流以高速均勻的風(fēng)速由可旋轉(zhuǎn)噴射到人身上有效而迅速的清除人從非潔凈區(qū)所帶來的塵埃粒子及細(xì)菌。要實(shí)現(xiàn)這幾大功能，和風(fēng)淋室身上的幾大結(jié)構(gòu)有很大的關(guān)系，本文主要目的是讓我們通過了解風(fēng)淋室的主要結(jié)構(gòu)從而能更好地對風(fēng)淋室進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)，以保證風(fēng)淋室的使用效果。
7、凈化中央空調(diào)機(jī)組
帶有高效空氣過濾器的空調(diào)機(jī)組。
a凈化空調(diào)機(jī)組內(nèi)表面及內(nèi)置零部件應(yīng)選用耐消毒藥品腐蝕的材料或面層，材質(zhì)表面應(yīng)光潔。
b 內(nèi)部結(jié)構(gòu)應(yīng)便于清洗并能順利排除清洗廢水，不易積塵和滋生細(xì)菌。
c 表面冷卻器的冷凝水排出口，應(yīng)設(shè)能自動(dòng)防倒吸并在負(fù)壓時(shí)能順利排出冷凝水的裝置。在除濕工況時(shí)應(yīng)在系統(tǒng)運(yùn)行3MIN內(nèi)排出水來。凝結(jié)水管不能直接與下水道相接。
d各級空氣過濾器前后應(yīng)設(shè)置壓差計(jì)，測量接管應(yīng)通暢，安裝嚴(yán)密。
e 不應(yīng)采用淋水式空氣處理器。當(dāng)采用表面冷卻器時(shí)，通過盤管所在截面的氣流速度不應(yīng)大于2M／S。 6 空調(diào)機(jī)組中的加濕器宜采用干蒸汽加濕器，在加濕過程中不應(yīng)出現(xiàn)水滴。加濕水質(zhì)應(yīng)達(dá)到生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。加濕器材料應(yīng)抗腐蝕，便于清潔和檢查。
f 加濕設(shè)備與其后的空調(diào)設(shè)備段之間要有足夠的距離。Ⅰ～Ⅲ級潔凈用房凈化空調(diào)系統(tǒng)的高效過濾器之前系統(tǒng)內(nèi)的空氣相對濕度不宜大于75％。
g 空調(diào)機(jī)組箱體的密封應(yīng)可靠。當(dāng)機(jī)組內(nèi)保持1000PA的靜壓值時(shí)，潔凈度等于或高于1000級的系統(tǒng)，箱體的漏風(fēng)率不應(yīng)大于1％；潔凈度低于1000級的系統(tǒng)，箱體的漏風(fēng)率不應(yīng)大于2％。
進(jìn)入無塵室前的注意事項(xiàng)
任何人進(jìn)入無塵室須按規(guī)定換穿凈化服。
未經(jīng)許可不得將私人物品以及非無塵室使用工具帶入，維修用的手冊及工具在用完后應(yīng)立即收起。
原物料進(jìn)無塵室時(shí)，需先在外面拆箱及擦洗干凈，并置于緩沖區(qū)30分鐘方可進(jìn)入無塵室。
若吸煙者，須于抽后30分鐘并嗽口后方可進(jìn)入無塵室。
劇烈運(yùn)動(dòng)后絕對禁止立刻進(jìn)入無塵室，須待呼吸平穩(wěn)不再流汗方可進(jìn)入無塵室。
在無塵室內(nèi)不得飲食、嬉鬧，或從事與工作無關(guān)的事情。
進(jìn)入無塵室者應(yīng)保持身體干凈，頭發(fā)應(yīng)常梳洗，并禁止使用香水及化妝品。
進(jìn)無塵室不得穿短褲、短裙及拖鞋，并應(yīng)穿襪子。
無菌制造-無塵車間的空氣標(biāo)準(zhǔn)
無菌制造業(yè)中的良好操作規(guī)范（GMP）指導(dǎo)在2003年時(shí)做了修訂，以調(diào)和來自各種各樣潔凈室標(biāo)準(zhǔn)的不同，建立一個(gè)統(tǒng)一的潔凈室標(biāo)準(zhǔn)ISO 14644-1。ISO 14644-1標(biāo)準(zhǔn)介紹如下：
良好操作規(guī)范（GMP）的EC Guide中的附件1為無菌醫(yī)藥產(chǎn)品的GMP應(yīng)用原則和指南提供了指導(dǎo)。它包括為潔凈室的環(huán)境清潔程度標(biāo)準(zhǔn)給出建議。該指導(dǎo)根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)EN/ISO 14644-1進(jìn)行評審，并根據(jù)利益平衡修訂，但也特別考慮到了無菌醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)的獨(dú)特性。 總的來說，驗(yàn)證一個(gè)潔凈室的方法需要遵守ISO 14644-1的導(dǎo)則和形式；這個(gè)歐盟委員會的附件包括應(yīng)用于無菌醫(yī)藥產(chǎn)品的ISO修訂標(biāo)準(zhǔn)。為了支持這項(xiàng)工作，定義了一份潔凈室認(rèn)證數(shù)據(jù)與ISO 14644-1粗略轉(zhuǎn)換對應(yīng)表。 為明確起見，一系列注意點(diǎn)被附在表中。然而不幸的是，首先，“注意事項(xiàng) a”就產(chǎn)生了一些歧義。 這一歧義在2008年的時(shí)候做了修訂，發(fā)布在EU GMP Annex 1中，明確的列出了需要執(zhí)行的三個(gè)階段：
1. 驗(yàn)證：每個(gè)潔凈室和空氣潔 凈設(shè)備都應(yīng)該首先分類。
2. 監(jiān)控：潔凈室應(yīng)該處于監(jiān)控狀態(tài)，需要確認(rèn)與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的生產(chǎn)條件是否一直維持在應(yīng)有水平。
3. 數(shù)據(jù)分析：在監(jiān)控中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，必須根據(jù)對最終產(chǎn)品質(zhì)量可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析。
驗(yàn)證
要進(jìn)行必要的認(rèn)證，如何理解ISO 14644-1，怎樣依照標(biāo)準(zhǔn)來認(rèn)證潔凈室，按照規(guī)定的采樣點(diǎn)數(shù)、采樣位置，以及每個(gè)采樣點(diǎn)的樣本量來驗(yàn)證潔凈室，都是非常重要的。潔凈室數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析規(guī)則也都必須遵循標(biāo)準(zhǔn)。然而，與其使用ISO 14644-1中指定的表格進(jìn)行分類，技術(shù)員應(yīng)該使用這種表格，它印在修訂的指導(dǎo)性文件中。 其他的期望值同樣也由GMP定義，例如，A級潔凈程度的樣本量是指，每個(gè)樣本位置取1m3，由于采樣管中有5.0μm的高沉淀粒子，應(yīng)該使用最小長度的采樣管。理想情況下，是不需要使用任何采樣管的。同時(shí)，潔凈室的重新認(rèn)證也應(yīng)該遵守ISO 14644-1所給出的指導(dǎo)，即，每年一次的ISO 6級或是更高，每六個(gè)月一次的ISO 5級或更高；如果安裝了監(jiān)控系統(tǒng)，在ISO 5級的擴(kuò)展區(qū)域可以作適當(dāng)?shù)淖尣健ＵJ(rèn)證的恰當(dāng)時(shí)間應(yīng)該是中度負(fù)載或模擬全額負(fù)載運(yùn)行時(shí)進(jìn)行。
表1 每立方米的最大粒子數(shù)等于或大于列表中的數(shù)值。
圖：某上海無塵車間
監(jiān)控
在潔凈室或空氣潔凈設(shè)備認(rèn)證完畢以后，潔凈室必須加以監(jiān)控，相對風(fēng)險(xiǎn)而言，證明無菌制造環(huán)境能夠被保持并且一直在保持。
A級區(qū)域?qū)τ谧罱K產(chǎn)品來說，是潛在風(fēng)險(xiǎn)最大的環(huán)境，包括設(shè)備在內(nèi)，在整個(gè)生產(chǎn)周期中都應(yīng)該監(jiān)控起來。監(jiān)控頻率應(yīng)該確保任何干擾措施、短期事件、或是常規(guī)條件惡化都能被測量出來，并且在超出警報(bào)/動(dòng)作限制的時(shí)候能夠觸發(fā)警報(bào)。所有的這些事件都必須排除由于進(jìn)行連續(xù)采樣而在這些區(qū)域采用多聯(lián)取樣影響。如果經(jīng)過充分驗(yàn)證，采用的多聯(lián)取樣適合相關(guān)制造類型，那么在采用多支管的情況下，可以做出一些讓步。
B等級區(qū)域遵守的規(guī)則和A等級區(qū)域的規(guī)則一樣。但是，采樣頻率可以降低。A等級靠單向氣流維持，因此，除了災(zāi)難，突發(fā)事件應(yīng)該局部化并且持續(xù)時(shí)間非常短。然而，B等級是紊亂的混合氣流，是操作員所處的普通環(huán)境。這個(gè)區(qū)域中，粒子持續(xù)低水平活躍是正常的；只有在該區(qū)域的常規(guī)控制超出容忍范圍時(shí)，系統(tǒng)才會響應(yīng)，發(fā)出警報(bào)。因此，突發(fā)性污染對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重大影響的可能性很小。
2003年的GMP，由于措詞使用的問題，監(jiān)控A等級區(qū)域和B等級區(qū)域的采用要求出現(xiàn)了混淆。1m3符合ISO 14644-1的計(jì)算要求，但卻并不基于風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控值。不過，修訂后的指導(dǎo)有了明顯的改善：
使用自動(dòng)化系統(tǒng)得到的監(jiān)控樣本大小通常是系統(tǒng)使用的取樣率的函數(shù)。樣本量沒有必要和潔凈室或潔凈空氣設(shè)備的正式分類一樣。
因此，使用28.3 L/min 粒子計(jì)數(shù)器的系統(tǒng)就可以理想地持續(xù)采樣，從啟動(dòng)到整個(gè)罐裝階段并略微延長，每分鐘采樣一次，將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化為多少粒/m3，并在標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)值上設(shè)置適當(dāng)?shù)膱?bào)警和告警閾值。監(jiān)控的關(guān)鍵在于能夠?qū)κ录龀黾皶r(shí)響應(yīng)，顯示出該區(qū)域不再處于環(huán)境控制中。
數(shù)據(jù)分析
潔凈室中非可存活粒子和可存活微生物粒子之間存在著一定的聯(lián)系（見USP Chapter <1116>，“潔凈室及其他受控環(huán)境的微生物評估”）。也有研究指出潔凈室中自由懸浮的可存活微粒的大小。當(dāng)將這兩個(gè)獨(dú)立的研究結(jié)合在一起，如果工作人員能夠控制潔凈室中的大粒子，就可以控制潔凈室中生物污染風(fēng)險(xiǎn)。照常來說，由于統(tǒng)計(jì)的數(shù)值非常小（<1粒子或<1CFU），這很難得出結(jié)論。但是，當(dāng)分析潔凈室內(nèi)部的環(huán)境數(shù)據(jù)時(shí)，5.0μm大小的粒子就顯得特別重要。
偶爾產(chǎn)生高計(jì)數(shù)的原因可能是由于電子粒子計(jì)數(shù)器的干擾，盡管一些粒子計(jì)數(shù)器具有一些元件，能夠減少這樣的干擾影響，并降低潔凈室中隨機(jī)粒子的影響。鑒于一個(gè)事實(shí)，即，在統(tǒng)計(jì)分析中，隨機(jī)事件不能用小數(shù)值來解釋，并且與一般的生產(chǎn)活動(dòng)沒有什么相關(guān)性，當(dāng)做潔凈室性能的長期分析時(shí)，這些是可以放在最后階段來分析的。比較關(guān)鍵的是，連續(xù)或是規(guī)律的低級別粒子計(jì)數(shù)，這些可能會給出一定的線索，指向需要調(diào)查的可能存在的污染。
圖1 潔凈室日常變化趨勢。
圖1顯示無菌室-無塵室-無塵車間